เมื่ออิมางาวะ โยชิโมโตะ เสียชีวิตไปนั้นทำให้อำนาจของตระกูลอิมางาวะเสื่อมลง โมโตยาซุจึงผันตนเองเปลี่ยนฝ่ายย้ายไปเป็นข้ารับใช้ของโอดะ โนบูนางะ ในค.ศ. 1563 โมโตยาซุให้บุตรชายคนโตของตนคือทาเกชิโยะ ซึ่งได้รับชื่อว่ามัตซึไดระ โนบุยาซุ (松平信康) แต่งงานกับนางโทกุ-ฮิเมะ (徳姫) บุตรสาวของโอดะ โนบูนางะ ในค.ศ. 1564 โมโตยาซุได้ทำการปรามปรามกองทัพพระสงฆ์นักรบที่เรียกว่า อิกโก-อิกกิ (一向一揆) ในแคว้นมิกาวะ ซึ่งเป็นกลุ่มของพระสงฆ์และชาวบ้านที่ยึดมั่นในพระพุทธศาสนามหายานนิกายแดนบริสุทธิ์และต่อต้านการปกครองของซามูไร ในยุทธการอาซูกิซากะ (小豆坂の戦い) ในค.ศ. 1567 โมโตยาซุเข้ารับตำแหน่งในราชสำนักขององค์พระจักรพรรดิโองิมาจิ โมโตยาซุขอพระบรมราชานุญาตให้เปลี่ยนตระกูลจากมัตซีไดระเป็น "โทกูงาวะ" เพื่ออ้างการสืบเชื้อสายจากตระกูลมินาโมโตะผ่านทางตระกูลนิตตะ รวมทั้งเปลี่ยนชื่อของตนเองเป็น โทกูงาวะ อิเอยาซุ ในค.ศ. 1569 ได้เอาชนะอิมางาวะ อุจิซาเนะ (今川氏真) บุตรชายของอิมางาวะ โยชิโมโตะ ในการล้อมปราสาทคะเกะงะวะ และในค.ศ. 1570 ได้ร่วมกับโอดะ โนบูนางะในการต่อสู้กับตระกูลอะไซ (浅井) และอาซากูระ (朝倉) ในยุทธการอาเนงาวะ (姉川の戦い) ซึ่งชัยชนะในครั้งนี้ทำให้โอดะ โนบูนางะ มีอำนาจเหนือแถบคันไซอย่างสมบูรณ์

สงครามกับตระกูลทาเกดะ

เมื่อรวบรวมอำนาจในแถบคันไซได้อย่างเป็นปึกแผ่นแล้ว โอดะ โนบูนางะ ได้เบนความสนใจไปยังแถบคันโตในทางตะวันออก ซึ่งในขณะนั้นตระกูลทาเกดะ (武田) กำลังเรืองอำนาจ มีทาเกดะ ชิงเง็ง (武田信玄) และทาเกดะ คัตสึโยริ (武田勝頼) บุตรชาย เป็นผู้นำ ในค.ศ. 1572 ทาเกดะ ชิงเง็ง ได้ยกทัพเข้าบุกแคว้นโทโตมิ (遠江) อันเป็นดินแดนของตระกูลโทกูงาวะ ในยุทธการมิกะตะงะฮะระ (三方ヶ原の戦い) จังหวัดชิซูโอกะในปัจจุบัน แม้จะได้รับกำลังเสริมจากโอดะ โนบูนางะ แต่การสู้รบในครั้งนี้เป็นความพ่ายแพ้ครั้งที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของอิเอยาซุ จนต้องหลบหนีออกจากสมรภูมิพร้อมกำลังพลเพียงหยิบมือ แต่โชคดีที่ในปีต่อทาเกดะ ชิงเง็ง ได้เสียชีวิตลงในค.ศ. 1573 ในค.ศ. 1575 คัตสึโยริบุตรชายได้ยกทัพมาล้อมปราสาทนะงะชิโนะ (長篠) ในแคว้นมิกาวะ (จังหวัดไอจิในปัจจุบัน) ซึ่งดูแลป้องกันโดยโอกูไดระ ซาดามาซะ (奥平貞昌) ทั้งอิเอยาซุและโอดะ โนบูนางะต่างส่งทัพของตนเข้ากอบกู้ปราสาทอย่างเต็มที่ จนกระทั่งประสบชัยชนะสามารถขับทัพของตระกูลทาเกดะออกไปได้

กล่าวถึงนางสึกิยามะ ภรรยาของอิเอยาซุ มักจะมีปัญหาขัดแย้งกับลูกสะใภ้อยู่เสมอ คือท่านหญิงโทะกุ ภรรยาของโนบุยะซุ จนกระทั่งในปี 1579 ท่านหญิงโทะกุทนไม่ได้จึงเขียนจดหมายฟ้องโอดะ โนบูนางะ บิดาของตน ว่านางสึกิยามะ ซึ่งเป็นคนจากตระกูลอิมางาวะ ได้ติดต่อและสมคบคิดกับทาเกดะ คัตสึโยริ ในการทรยศหักหลังท่านโอดะ เมื่อทราบเรื่องอิเอยาซุได้มีคำสั่งให้กักขังนางสึกิยามะภรรยาเอกของตนไว้ ต่อมาไม่นานจึงมีคำสั่งจากโอดะ โนบูนางะ ให้โนบุยะซุ บุตรชายคนโตของอิเอยาซุ กระทำการเซ็ปปุกุ และประหารชีวิตนางสึกิยามะ ในข้อหาทรยศสมคบคิดกับตระกูลทาเกดะ อิเอยาซุจึงจำต้องสั่งประหารชีวิตภรรยาและบุตรชายของตนไป แต่ในปีเดียวกันนั้นเอง นางไซโง (西郷の局) ภรรยาน้อยคนโปรดของอิเอยาซุ ได้ให้กำเนิดบุตรชายคนที่สาม คือ นากามารุ หรือภายหลังคือ โทกูงาวะ ฮิเดตาดะ (徳川秀忠)

ในค.ศ. 1582 ทัพผสมของตระกูลโอดะและตระกูลโทกูงาวะ เอาชนะทัพของทาเกดะ คัตสึโยริได้ ในยุทธการเท็มโมะกุซัน (天目山の戦い) (จังหวัดยามานาชิในปัจจุบัน) คัตสึโยริได้กระทำการเซ็ปปุกุหลังจากที่พ่ายแพ้ เป็นอวสานของตระกูลทาเกดะ